最新：OncoSec公司分泌检查点阻断抗体的双特异性CAR-T正式向转移性三阴乳腺癌宣战丨医麦黑科技

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2019年6月30日/医麦客 eMedClub/--CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤的显著成功推动了其在实体肿瘤中的发展。基于“办法总比困难多”的原则，科学家正在开发各种新型CAR-T疗法。然而众所周知的是，挑战依然不少。

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针对治疗三阴性乳腺癌(TNBC)和其他实体肿瘤的CAR-T疗法的开发，致力于开发晚期肿瘤免疫疗法OncoSec于6月27日宣布，它已与美国哈佛大学医学院达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)以及由Wayne Marasco博士(美国著名的癌症免疫学研究人员)领导的顶尖CAR-T细胞研究实验室展开合作。

根据协议条款，OncoSec获得了对CAR-T细胞候选产品和相关IP的独家许可权。

许可协议基于Marasco实验室先前的工作，他们使用工程单链可变片段(scFv)抗体的双特异性CAR-T细胞疗法进行的研究表明：其专有CAR-T细胞技术有潜力对许多实体肿瘤适应症有效，同时最小化当前CAR-T细胞技术在应用于血液肿瘤适应症之外所表现出的毒性。该方法可能是开启CAR-T细胞疗法在实体肿瘤中安全有效使用的关键。

▲ ChenWayne Marasco博士（图片来源：Dana-Farber Cancer Institute）

Marasco博士是著名的抗体工程专家，擅长设计和工程CAR-T细胞疗法。他的团队在开发单克隆抗体方面有着丰富的经验，单抗可以附着在许多常见实体肿瘤中高度表达的关键蛋白上，这对开发一种有效的CAR-T细胞疗法至关重要。

合作关系有潜力为实体肿瘤提供新的、下一代、双靶点CAR-T细胞疗法，由于目前CAR-T细胞治疗的毒性，研究人员一直未能取得这方面的成果。

“我们很高兴与OncoSec合作，为有需要的癌症患者提供新疗法，”Marasco博士说。 “Marasco实验室致力于利用尖端科学开发新的靶向CAR-T疗法，以解决成功治疗实体瘤所带来的挑战。来自OncoSec的支持将有助于我们的工作。”

值得注意是，OncoSec与Dana-Farber的合作计划是一个垂直集成开发项目，目的是在Dana-Farber核心操作细胞设施(CMCF)进行CMC和临床配方工作，以及药物的临床生产。此外，OncoSec计划在哈佛大学医院站点内进行初步临床试验。这无疑极大地方便了CAR-T疗法向临床的转化。一直以来，制造都是该领域的大问题。

突破实体瘤的黑科技

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种高度侵袭性乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌患者的15%，临床预后差。不像ER、PR阳性的乳腺癌可以使用激素治疗，也不像HER2阳性的乳腺癌，已经有了比较成熟的靶向药物。TNBC目前主要治疗手段仍是化疗，尽管化疗的效果较好，pCR(病理完全缓解)率可以达到30-40%。但是转移性TNBC的5年生存率还是低于30%，所以TNBC亟待新的治疗方式。免疫疗法为TNBC提供了一个令人兴奋的治疗选择。

▲ 图片来源：Nashville Medical News

CAR-T细胞疗法重定向患者的T细胞以通过CAR(嵌合抗原受体)的外源表达杀死肿瘤细胞。然而，实体瘤为CAR-T疗法提供了独特的挑战。与血癌不同，肿瘤相关抗原在肿瘤和健康组织之间过表达，导致健康组织的on-target/off-tumor T细胞杀伤。此外，肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制限制了CAR-T细胞的活化以杀死肿瘤。

因此，CAR-T细胞疗法无法在TNBC等实体肿瘤中获得有意义的临床结果。

Marasco实验室已经开发出一种专有的策略，通过使用双特异性CAR系统来限制脱靶(on-target/off-tumor)毒性，该系统中的两个单链可变片段(scFv)被连接起来，以驱动细胞内足以激活/杀死T细胞的信号。只有当两个靶标同时作用于肿瘤时，才会触发这种激活/杀伤。这种设计有望大大降低CAR-T细胞介导不可控的免疫副作用，从而提高安全性。

另外，根据Marasco等人在美国癌症研究学会(AACR)2018年年会上提供的摘要，该疗法的目标是为TNBC设计一个CAR-T细胞工厂，换句话说 - 分泌免疫调节抗体的CAR-T细胞。

▲ 图片来源：AACR

综上，该方法有望通过靶向TNBC上的两种抗原的双特异性CAR以减轻脱靶毒性，并且利用检查点阻断抗体的分泌以消除TME中的免疫抑制。在局部免疫恢复后，TME中的CAR-T细胞和其他细胞将协同作用以缩小和清除肿瘤。

当时 ，Marasco团队表示：“目前的工作评估人单链可变片段(scFv)作为CAR靶向部分。我们正在评估scFvs在体外特异性杀死靶细胞的功效。这项工作将确定用于双特异性CAR工程的先导scFvs。未来的工作将在TNBC的人源化小鼠模型中评估这种疗法。”

类似地，Eureka Therapeutics (优瑞科公司)和MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)团队也在设计一种分泌免疫调节抗体的CAR-T细胞。

根据去年8月发表在Nature Biotechnology上的报告，该CAR-T细胞分泌迷你版本的PD-1检查点阻断抗体(ScFvs are smaller)，在包括小鼠实体瘤模型在内的所有情况下，“装甲CAR”在体内的持续时间均比传统CAR更长。同时，还产生了更好的治疗结果，相比较于传统CAR，小鼠的寿命获得了显著延长。

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与改善肿瘤微环境的方法联合

与血液肿瘤的巨大进展不同，CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床成功在很大程度上受到TME相关免疫抑制因素的限制。

OncoSec的主要免疫治疗候选产品TAVO™(tavokinogene telseplasmid)通过诱导促炎免疫反应，具有改变免疫抑制TME的能力，从而为CAR-T疗法联合TAVO免疫治疗提供了强有力的理论依据。

TAVO™能够在肿瘤内传递基于DNA的白细胞介素-12 (IL-12)，这是一种具有免疫刺激功能的天然蛋白。采用电穿孔技术作用于肿瘤细胞，使其细胞膜的通透性增加，旨在在TME中产生一种受控制的局部IL-12表达，使免疫系统能够靶向和攻击全身肿瘤。

▲ TAVO™的运作流程（图片来源：OncoSec）

一项2b期临床试验KEYNOTE-695正在测试对无法切除的晚期黑色素瘤患者联合使用TAVO™与KEYTRUDA®，以评估TAVO™对PD-1耐药性的作用效果。

OncoSec在第33届肿瘤免疫治疗学会(Society for immuntherapy of Cancer, SITC)年会上的报告称，在完成12周治疗的前9名患者中，有2名患者有部分反应(PR)。去年底，更新的报告表示，这两个部分反应的结果通过盲法独立评审得到了确认。此外，这2名PR患者的反应时间已达6个月。重要的是，先前评估为PR的1名患者在6个月时已达到完全反应(CR)。

总裁兼首席执行官Daniel J. O’connor表示：“该患者人群中的完全反应很少见，1名部分反应的患者在六个月时达到完全反应，这是非常令人兴奋的，6个月持久反应表明TAVO具有很大的临床意义。有关TAVO™与PD-1相结合以改善该患者人群预后的证据正在增加，我们期待着为大家带来后续试验的更新数据。”

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“CAR-T细胞治疗实体肿瘤是一个早期市场，目前还没有得到批准的产品，因此代表着一个巨大的未实现的市场机会。我们相信，Marasco博士及其团队的专业知识可以克服阻碍CAR-T细胞技术在实体肿瘤领域发展的障碍。此外，通过联合OncoSec的瘤内TAVO(IL-12)治疗方法，有可能进一步提高CAR-T细胞治疗实体肿瘤的疗效。”

该公司计划在2020年开始CAR-T细胞疗法用于三阴性乳腺癌(TNBC)的临床试验，既作为单一疗法，也联合OncoSec的TAVO (IL-12)。

未来：在体产生的非病毒CAR-T

基于mRNA、DNA和转座子/转座酶的电穿孔系统已经显示出能有效转导T细胞的前景，这解决了有关病毒载体使用的一些问题，例如安全性问题、大规模制造和复杂的操作步骤。

利用OncoSec在电穿孔方面的深厚专业知识，该公司还打算研究将DNA电穿孔技术用于肿瘤内活体(in vivo)产生的功能性CAR-T细胞，目的是使CAR-T细胞治疗更经济、更容易被患者接受。

我们期待，这种黑科技能尽早转化到临床，切实造福实体瘤患者。

参考出处：

https://finance.yahoo.com/news/oncosec-receives-exclusive-licensing-rights-123000956.html

http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/13_Supplement/1531

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